改革开放以来，特别是近十五年来，医用真空冷冻干燥机烘干机（以下简称冻干机）的研发，在我国已取得长足的进展，面貌为之一新。国内生产的冻干机大致经历了以下三个阶段，㈢、二十世纪八十年代前基本依靠进口，㈡、二十世纪九十年代是大部分进口小部分出口，c、二十世纪末到二十一世纪初（大约是1996年一2010年共15年左右时间）国内产品已成功替代进口，并开始批量出口。 近年来，国内冻干机生产厂商的生产的冻干机已经批量出口至俄罗斯、乌克兰、越南、印度、阿根廷等国，少量出口至日本等发达国家。
国内生产的冻干机在配置性能，质量水平上和欧美生产的冻干机已相差不远，因其价格相对低廉，所以有较强的竞争力，本文先回顾一下近15年来国产冻干机进展情况。
近15年来国产冻干机进展有如下特点：1、小步走，2、不停步．3、进步显著。
以上3个特点具体表现在如下几步：第一步1 996年起，国产冻干机在配置上有一个质的提高。
由于改革开放，国内冻干机生产厂商可以采用国际采购的方法获得质量较优的各种名牌部件。如制冷压缩机采用德国、意大利著名品牌的单机双级压缩机；真空泵采用日本著名品牌的双级真空泵：换热器采用瑞典著名品牌的板式热交换器：节流装置采用丹麦著名品牌的热力膨胀阀：控制系统采用日本著名品牌的人机界面控制装置等等，部件品质得以大幅提升，冻干机可靠性等有了一个很大的提高，故障概率也大大降低了。第二步提高产品的性能参数
这一步主要分为几个大的改进：
第一个改进，2000年前对冻干机最主要关键器件之一的干燥箱搁板的制冷进行优化。
真空冷冻干燥机烘干机的搁板是一个重要的部件，它负责对制品的预冷、升温、干燥。制品的品质在很大程度与搁板的制冷温度、加热温度、干燥时的真空度三个主要参数密切相关。
以上三个参数中，后二个参数比较容易控制。原因是：搁板加热温度一般由电加热装置提供热量，硅油作为传热介质，电加热装置功率稳定且可控，所以较易实现加热量大小的改变，亦即较易实现搁板加热温度的控制。干燥时的真空度控制可以通过PLC电脑控制外界气体渗入量或改变干燥箱与捕水器之间碟阀的开启度大小。从而控制它的真空度。虽说在控制上较为复杂，但还是能做到较精确的控制。
比较难以理想控制的是第一个参数：制冷温度。它分为三个内容：①搁板最低温度，②搁板降温速率，③搁板控温精度。它们直接关系到冻干制品质量的优劣。
这里我们逐一作简单介绍：①搁板最低温度
以前，国内生产的冷冻干燥机烘干机搁板最低温度一般在-55℃左右．这一温度已能满足大部分制品冻结温度（共晶点温度）的需要。但是，有一些特殊的制品（含有溶剂）它们需要的搁板温度在一60℃~-65℃之间。原国产冻干机已不能满足这一特殊低温需要。
上海远东制药机械有限公司（以下简称“远东”）在这方面下了很大的功夫1998年前便已做到了这一点，搁板温度最低能达到-65℃。“远东”主要在制冷量、换热器、换热介质、换热循环泵组、搁板结构这几方面采取了改进措施。
制冷量：要使制冷机组获得最高的效率，必须设法使冷却系统、机组状态、调节等方面都处于优化状态。
换热器：选择国际上最佳性能的换热器。这种换热器结构独待，传热系数k值比一般换热器大，能使冷量最大限度地传递给换热介质。
换热介质：选择合适的性能良好的换热介质。使介质的凝固点、黏度、闪点等参数在搁板工作温度区域（一般在-65—+70℃之间）符合要求，传热传冷比较充分。
换热循环泵组：主要是使换热介质压力流量达到最佳状态，确保热量（冷量）充分传递给搁扳。
搁板结构：隔板结构设计要确保换热介质流动阻力小、内泄漏少，保证换热介质在管道内的流动处于紊流状态，以强化换热效果。
通过以上努力，“远东”真空冷冻干燥机烘干机搁板最低温度已能达到-65℃，在国内处于领先水平，也优于国际上某些著名真空冷冻干燥机烘干机的搁板温度指标。②搁板降温速率
搁板降温速率这一参数也是冻干制品需要的重要参数之一，一般要求搁板降温速率不低于1～2℃/min。
众所周知，冷冻会对细胞和生命体产生一定的破环作用，而其机理却是非常复杂的，目前尚无统一的理沦，一般认为主要是由机械效应和溶质效应引起。
生物物质的冷冻过程首先是从纯水结冰开始，冰晶的生长逐步造成电解质的浓缩。随后是低共熔混合物凝固。最后全部变为固体。
机械效应是由细胞内外冰晶生长而产生的机械力引起的，对有细胞膜的生命体影响较大。一般冰晶越大，细胞膜越易破裂，从而造成细胞死亡；冰晶越小，对细胞膜的机械损伤也小。缓慢冷冻产生的冰晶较大，快速冷冻产生的冰晶较小。 溶质效应是由于水的冻结使间隙液体浓缩、电解质浓度增加引起的。电解质浓度增加引起的蛋白质的变性，使细胞死亡：另外电解质浓度的增加也会导致细胞脱水而死亡．间隙液体浓度越高，上述原因引起的破坏也越大。溶质效应在某一温度范围最为明显。这个温度范围是在水的冰点和该液体全部固化温度之间。若能以较高的速度越过这一温度范围，溶质效应对细胞的破坏作用就会大大减弱。
另外冷冻时所形成的晶体大小在很大程度上也影响干燥速率和干燥后产品的溶解速度。大的冰晶容易升华。小的冰晶不利于升华：但大的冰晶溶解慢，小的冰晶溶解快：冰晶越小，干燥后越能反映产品的原来结构。
由此可见，需要有一个最优的冷却速率，以获得最高的细胞存活率、最好的产品物理性状和溶解速度。
提高存活率还与在产品中加入抗低温剂（保护剂之一）有很大的关系。例如甘油、二甲亚砜、糖类等，这些抗低温物质能帮助产品扩大最优冷却速率范围，能让更多的细胞存活下来．但这仅仅是措施的一个方面。从冻干机性能角度考虑，关键是要尽可能提高搁板的降温速率。就冻干生物制品而言，搁板降温速率应达到2℃/min或更高的要求。为了使冻干机同时也能满足其他需要降温速度较慢制品的要求，搁板降温速率应当可控。“远东”在这二方面已作出了很大努力：通过制冷机组的优化，搁板降温速率已达到2℃/min以上；在搁板制冷系统中安装电加热器，由电脑控制其加热量，用以抵消一部分或大部分制冷量，这不仅使搁板降温速度可控，而且搁板温度还可以在某一温度段停留一段时间，从而使制品结晶状态更理想。
另外，搁板的控温精度对制品品质的同一性也有较大的影响。我国制药机械行业标准(JB20032-2004)规定：搁板及各板层温差应不大子±1℃。±l℃的温差是对全国各真空冷冻干燥机烘干机制造厂商的一个最低要求，±I℃的温差也会导致制品品质一定的差异。
为此，“远东”在这一方面也作出了很大努力，主要从换热介质通道畅通均匀、消除流动死角、消除内泄漏等几方面下功夫，现控温精度已达到≤0.5℃，大大超过了标准的规定。制品品质得以大幅提升。
第二个改进，2000年左右，在冻干机上成功地开发了在线蒸汽灭菌技术，使冻干机符合药品GMP要求。
根据有关规定：在冻干结束，药品出箱后需对冻干机干燥箱及捕水器进行灭菌处理，灭菌处理一般有二种方法，一是物理方法，二是化学方法，物理方法简单但是劳动强度大，且不彻底，化学方法有污染并较麻烦，最有效的灭菌方法是蒸汽灭菌法，即在冻干结束后，在冻干机干燥箱和捕水器内（与药品间接接触），通入121℃，压力O.11MPa的蒸汽。这样半小时即可杀灭所有细菌，且蒸汽冷凝后变成水，可将细菌尸体，灰尘等一并冲下排至机外，故蒸汽灭菌效果在各种灭菌方法中为最优。
远东公司经过几年努力，期间克服了一个一个难关，终于研制出真正意义上的全自动、可靠的系列蒸汽灭菌冻干机，满足了国内外用户的要求。
第三个改进，2005年左右以先进的嵌入式控制系统替代PLC触摸屏控制。
新的控制系统放弃了以前的触摸屏（相当于键盘）控制为主，pc机为辅由单机控制模式，采用先进的嵌入式系统加上上位机（pc机）进行权限控制，并可通过远程计算机进行监控及设备的维护升级，达到了令人满意的效果。
它具有以下几个突出优点：
1． 强大的嵌入式优势，相当于控制系统嵌入计算机中，合二为一，技术上领先。
2． 人性化的上位服务，用户和制造商之间可以无障碍交流。
3． 独立的控制回路和极高的稳定性。
4． 特殊的专业功能，极大的提高了动感产品的成功率。
5． 详尽的历史事件记录，以便于维护和维修。
第四个改进是一些局部的改进，如采用真空密封程度更好的二重真空密封条，替代原来的真空密封条：采用干燥箱内液压柱活动密封套，以保证液压柱上的残存液压油不致污染制品：采用水和空气组合式冷凝器替代原风冷凝器，不但节水且更适应环境温度变化；研制真空度可控装置，控制干燥机烘干机真空度等等，在整机外形上也做了改进，使其布置更合理，方便使用，便于维护，外观颜色更富有现代感等等。这一些均在很大程度上提高了冻干机技术水平，改进了冻干机的性能。第三步使冻干机制冷工质符合环保要求
冻干机采用的制冷方式一般有二种方式，中大型冻干机（生产型冻干机）一般均采用双级压缩机制冷方式，最低蒸发温度为-80℃左右，原制冷工质采用R22制冷剂，小型冻干机（实验型冻干机）一般均采用复叠式压缩制冷方式，最低蒸发温度为-80～90℃左右。原采用工质为R22（高温级）、R13（低温级）制冷剂。
R22、R13这二种工质对大气层均有破坏作用，R22属过渡工质，R13属淘汰工质，均不符合环保要求，见表一
采用替代工质成功替代淘汰工质、过渡工质，使冻干机性能水平又上了一个新台阶。
通过以上三步走，不停步，使冻干机水平得以大幅提高，还能替代进口产品，现已批量出口。
二、展望
下一个五年或十年国产冻干机发展的重点方向，大致为二个，（一）是节能，（二）是与制药西林瓶联动机（该机功能：清洗、灭菌、灌装）实现GMP联线，达到新版GMP（人物隔离）要求。
㈢节能
大量统计资料显示，虽然我国近年来采取了各种节能措施，但是截止到2008年底，我国单位GDP能耗依然是日本的7倍左右，是美国的3.5倍左右。去年以来，全国上下加强了节能减排的工作，国务院还制定了一系列促进节能减排的政策措施，我国的节能工作仍是任重而道远。
在真空冷冻干燥领域中，能耗是一个长期存在的问题，医用真空冷冻干燥设备一个运行周期至少要十几个小时，多的长达一星期以上，能耗较大。如小型的实验型冻干机( 0.5m2左右)，配置功率一般在5KW左右，中型生产型冻于机(1～10 m2)配置功率一般在7.5~50KW之间。大型生产型冻干机(15~50 m2)配置功率一般在75—220KW之间，因此，目前如何在保证冻干效果的前提下对冻干设备进行节能改进越来越成为冻干设备生产和使用厂家关注的热点问题。
我们设想冻干机下一步可进行三大方面的节能减排工作：
1、是提高冻干机各运动、换热部件（如制冷压缩机、换热器、泵和风机、节流阀等）
的运行效率。
2、尽量减少冻干机的各种冷量和热量的损耗。
3、对冻干机各项工作参数作进一步精确设定，如在符合使用要求前提下尽可能减少冷
凝温度，提高蒸发温度，以达到节能减排的目的。
这一方面详细设想我们将在下一步完成。
㈢与制药西林瓶联动线实现GMP联线
至目前为止，我国尚无一家冻干机制造商制造出符合GMP要求的人机隔离的冻干机上料装置。（即实现西林瓶联动线与冻干机联动线）这个符合GMP要求的上料装置需具有二个关键动作。
1、将制品瓶在与人隔离情况下，有序放入冻干机干燥箱中。
2、将制品温度探头在与人隔离情况下，放入若干制品瓶中，以便于在冻干过程中测温并进行冻干控制。
我们设想以上二个关键动作，既可以是自动的又可以是半自动的。
上海远东制药机械有限公司设备准备第一步先做到半自动（有人辅助，但人物隔离的）进料，第二步做到全动（无人辅助）进料，这二步将是我们公司重点努力的方向之一。
可以预见，在不久的将来，国产冻干机能得到进一步的发展，既节能又能真正符合新版GMP要求，从而与国际最先进冻干机差距进一步缩小甚至处于同一水平上，这既是我们的愿望也是我们的重点努力方向。
